VITALYSCIENCE
REVISTA
CIENT
Í
FICA
MULTIDISCIPLINARIA
publicaciones@vitalyscience.com
+593
97
911
9620
ISSN
3091-180X
Noviembre
2025
DOI
https://doi.org/10.56519/r0292b25
https://vitalyscience.com
Vol.
3
No.8
PP
54
-
67
54
IDENTIFICACI
Ó
N
DE
EPITOPOS
CONSERVADOS
Y
VARIABLES
EN
LA
PROTE
Í
NA
HSPX
(RV2031C)
DE
DOS
CEPAS
DE
MYCOBACTERIUM
TUBERCULOSIS
IDENTIFICATION
OF
CONSERVED
AND
VARIABLE
EPITOPES
IN
THE
HSPX
PROTEIN
(RV2031C)
OF
TWO
STRAINS
OF
MYCOBACTERIUM
TUBERCULOSIS
V
í
ctor
Pa
ú
l
Vel
á
squez
Huilcapi
1
,
Josu
é
Andr
é
s
Orozco
Pilco
2
{victor.velasquez@unach.edu.ec
1
,
josue.orozco@unach.edu.ec
2
}
Fecha
de
recepci
ó
n:
22/10/2025
/
Fecha
de
aceptaci
ó
n:
27/11/2025
/
Fecha
de
publicaci
ó
n:
28/11/2025
RESUMEN:
La
tuberculosis
contin
ú
a
representando
un
desaf
í
o
mundial
en
el
á
mbito
de
la
salud
con
1,25
millones
de
muertes
en
el
a
ñ
o
2023,
siendo
la
principal
causa
de
mortalidad
por
un
agente
infeccioso
incluso
por
encima
del
COVID-19.
Las
limitaciones
en
el
diagn
ó
stico
temprano,
resistencia
a
antibi
ó
ticos
y
variabilidad
gen
é
tica
entre
cepas
de
Mycobacterium
tuberculosis
destacan
la
necesidad
de
identificar
ant
í
genos
altamente
conservados
para
desarrollar
nuevos
m
é
todos
de
diagn
ó
stico.
Debido
a
esto,
la
prote
í
na
HspX
(Rv2031c)
aparece
como
un
ant
í
geno
prometedor
debido
a
su
rol
en
la
latencia
y
persistencia
de
la
bacteria
bajo
condiciones
de
estr
é
s.
HspX
presenta
una
alta
inmunogenicidad
al
inducir
respuestas
fuertes
de
c
é
lulas
T
CD4+
y
CD8+.
Este
estudio
compar
ó
ep
í
topos
de
HspX
entre
la
cepa
H37Rv
(ATCC
25618)
y
la
CDC1551/Oshkosh,
destacando
su
conservaci
ó
n
y
potencial
para
aplicaciones
universales
en
el
control
de
la
tuberculosis
latente.
El
objetivo
principal
fue
detectar
y
contrastar
ep
í
topos
conservados
y
variables
mediante
an
á
lisis
in
silico
.
El
tipo
de
estudio
fue
cuantitativo;
la
metodolog
í
a
incluy
ó
la
obtenci
ó
n
de
secuencias
FASTA
de
UniProt,
el
alineamiento
con
Jalview/Clustal
Omega,
la
predicci
ó
n
de
ep
í
topos
B
con
BepiPred-3.0,
los
ep
í
topos
T
con
NetMHCpan/NetMHCIIpan
para
alelos
HLA
representativos,
y
el
mapeo
estructural
en
PyMOL.
Los
resultados
mostraron
una
identidad
secuencial
del
100%
entre
las
cepas
analizadas,
identificando
ep
í
topos
B
conservados
en
las
posiciones
5-15
aa,
80-90
aa
y
130-140
aa;
adem
á
s
se
encontraron
ligandos
fuertes
para
MHC-I
como:
SLFPEFSEL
(HLA-
A02:01)
y
HPRSLFPEF
(HLA-B07:02);
para
MHC-II
como
YGSFVRTVSLPVGAD
(HLA-DRB101:01)
y
SELFAAFPSFAGLRP
(HLA-DRB115:01).
En
conclusi
ó
n,
la
conservaci
ó
n
absoluta
de
ep
í
topos
en
HspX
indica
su
utilidad
como
un
objetivo
universal
para
vacunas
de
subunidades
y
serodiagn
ó
sticos,
sugiriendo
la
necesidad
de
validaci
ó
n
experimental
y
dise
ñ
os
adaptados
al
HLA
para
poblaciones
end
é
micas.
1
Maestr
í
a
en
Diagn
ó
stico
de
Laboratorio
Cl
í
nico
y
Molecular
con
menci
ó
n
en
Bioqu
í
mica
Cl
í
nica,
Universidad
Nacional
de
Chimborazo,
https://orcid.org/0009-0006-4921-9603;
+593984095648.
2
Carrera
de
Laboratorio
Cl
í
nico.
Docente
de
Maestr
í
a
en
Diagn
ó
stico
de
Laboratorio
Cl
í
nico
y
Molecular
con
menci
ó
n
en
Bioqu
í
mica
Cl
í
nica,
Universidad
Nacional
de
Chimborazo-
Ecuador,
https://orcid.org/0009-0001-3614-4394;
+593968041341.
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55
Palabras
clave:
Ep
í
topos,
Mycobacterium
tuberculosis,
HspX,
bioinform
á
tica
ABSTRACT:
Tuberculosis
continues
to
represent
a
global
health
challenge,
with
1.25
million
deaths
in
2023,
being
the
leading
cause
of
mortality
from
an
infectious
agent,
even
surpassing
COVID-19.
Limitations
in
early
diagnosis,
antibiotic
resistance,
and
genetic
variability
among
Mycobacterium
tuberculosis
strains
underscore
the
need
to
identify
highly
conserved
antigens
for
the
development
of
new
diagnostic
methods.
Due
to
this,
the
HspX
protein
(Rv2031c)
emerges
as
a
promising
antigen
because
of
its
role
in
bacterial
latency
and
persistence
under
stress
conditions.
HspX
exhibits
high
immunogenicity
by
inducing
strong
CD4+
and
CD8+
T-cell
responses.
This
study
compared
HspX
epitopes
between
the
H37Rv
(ATCC
25618)
and
CDC1551/Oshkosh
strains,
highlighting
their
conservation
and
potential
for
universal
applications
in
controlling
latent
tuberculosis.
The
main
objective
was
to
detect
and
compare
conserved
and
variable
epitopes
through
in
silico
analysis.
The
study
employed
a
quantitative
methodology,
which
included
obtaining
FASTA
sequences
from
UniProt,
aligning
them
with
Jalview/Clustal
Omega,
predicting
B-cell
epitopes
with
BepiPred-3.0,
and
T-cell
epitopes
with
NetMHCpan/NetMHCIIpan
for
representative
HLA
alleles,
as
well
as
structural
mapping
in
PyMOL.
The
results
showed
100%
sequence
identity
between
the
analyzed
strains,
identifying
conserved
B-cell
epitopes
at
positions
5-15
aa,
80-90
aa,
and
130-140
aa;
additionally,
strong
MHC-I
ligands
were
found,
such
as
SLFPEFSEL
(HLA-A02:01)
and
HPRSLFPEF
(HLA-B07:02),
and
for
MHC-II,
such
as
YGSFVRTVSLPVGAD
(HLA-DRB101:01)
and
SELFAAFPSFAGLRP
(HLA-
DRB115:01).
In
conclusion,
the
absolute
conservation
of
HspX
epitopes
indicates
its
utility
as
a
universal
target
for
subunit
vaccines
and
serodiagnostics,
suggesting
the
need
for
experimental
validation
and
HLA-adapted
designs
for
endemic
populations.
Keywords:
Epitopes,
Mycobacterium
tuberculosis,
HspX,
bioinformatics
INTRODUCCI
Ó
N
Mycobacterium
tuberculosis
,
bacilo
alcohol-resistente
responsable
de
la
tuberculosis,
contin
ú
a
siendo
un
desaf
í
o
global
en
salud
p
ú
blica.
Durante
el
a
ñ
o
2023,
este
pat
ó
geno
provoc
ó
alrededor
de
1,25
millones
de
muertes
a
nivel
mundial,
superando
al
COVID-19
y
posicion
á
ndose
como
la
primera
causa
de
mortalidad
por
un
agente
infeccioso
(1)
.
Una
de
las
principales
limitaciones
en
el
manejo
de
la
tuberculosis
es
la
dificultad
para
lograr
un
diagn
ó
stico
temprano
que
permita
identificar
de
forma
espec
í
fica
la
especie
bacteriana
conjuntamente
con
sus
patrones
de
resistencia
a
los
f
á
rmacos
de
manera
r
á
pida
y
accesible
(2)
.
La
importancia
de
Mycobacterium
tuberculosis
en
la
salud
est
á
estrechamente
ligada
a
su
compleja
variabilidad
gen
é
tica.
Este
pat
ó
geno
presenta
una
diversidad
de
cepas
con
implicaciones
cl
í
nicas
cruciales.
Entre
las
cepas
de
inter
é
s
cl
í
nico
e
investigativo
se
encuentra
la
cepa
H37Rv
(ATCC
25618)
la
cual
es
el
modelo
gen
ó
mico
de
referencia
mundial,
sin
embargo,
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estudios
recientes
han
demostrado
que
su
genoma
contiene
aproximadamente
6.4
kb
adicionales
con
inserciones
en
genes
PE/PPE
asociados
a
la
evasi
ó
n
de
la
respuesta
inmune
del
hu
é
sped
(3)
.
Por
otro
lado,
la
cepa
CDC1551/Oshkosh
es
conocida
por
su
alta
transmisibilidad,
lo
que
la
convierte
en
una
cepa
de
alta
preocupaci
ó
n
en
entornos
sanitarios
donde
el
riesgo
de
brotes
es
elevado,
esta
cepa
cl
í
nica
presenta
una
ventaja
gen
ó
mica
cr
í
tica
ya
que
su
gen
icl2/aceA
permanece
intacto
(a
diferencia
de
la
cepa
H37Rv,
donde
est
á
truncado),
codificando
la
enzima
isocitrato
liasa
esencial
para
metabolizar
á
cidos
grasos
durante
la
latencia.
Esta
eficiencia
metab
ó
lica
conjuntamente
con
su
capacidad
para
evadir
la
respuesta
inmune,
potencia
su
virulencia
y
persistencia
(4)
.
La
prote
í
na
HspX
(tambi
é
n
conocida
como
α
-cristalina
o
Acr1)
es
un
elemento
clave
en
la
latencia
y
persistencia
de
Mycobacterium
tuberculosis
,
ya
que
se
expresa
bajo
condiciones
de
estr
é
s
como
hipoxia
y
exposici
ó
n
a
ó
xido
n
í
trico,
facilitando
la
supervivencia
intracelular
del
bacilo
mediante
la
inhibici
ó
n
de
v
í
as
degradativas
y
la
acumulaci
ó
n
de
cuerpos
lip
í
dicos.
Su
alta
inmunogenicidad
ha
sido
estudiada
en
investigaciones
que
evidencian
su
capacidad
para
generar
respuestas
inmunes,
especialmente
en
la
activaci
ó
n
de
linfocitos
T
CD4+
y
CD8+.
Esto
la
convierte
en
un
candidato
s
ó
lido
para
el
desarrollo
de
nuevas
herramientas
diagn
ó
sticas
y
vacunas
(5)
(6)
.
La
caracterizaci
ó
n
de
ep
í
topos
inmunodominantes
en
prote
í
nas
de
M.
tuberculosis
es
fundamental
para
comprender
los
mecanismos
de
reconocimiento
inmune
y
para
el
desarrollo
de
inmunoterapias.
Los
ep
í
topos
conservados
permiten
el
dise
ñ
o
de
ant
í
genos
universales
aplicables
en
diversas
cepas,
mientras
que
los
ep
í
topos
variables
pueden
contribuir
a
explicar
diferencias
en
la
respuesta
inmune
entre
linajes
o
cepas
con
distinta
virulencia
(7)
.
Sin
embargo,
la
mayor
í
a
de
evidencia
cient
í
fica
se
ha
centrado
en
identificar
ep
í
topos
individuales
sin
realizar
comparaciones
sistem
á
ticas
entre
cepas
de
M.
tuberculosis
.
Comprender
la
diversidad
de
ep
í
topos
de
la
prote
í
na
HspX
es
crucial
para
el
dise
ñ
o
de
vacunas
y
diagn
ó
sticos
tempranos
de
la
enfermedad,
especialmente
en
sectores
con
alta
incidencia
de
tuberculosis
y
diversidad
de
cepas.
En
este
contexto,
el
an
á
lisis
in
silico
de
secuencias
proteicas
constituye
una
herramienta
r
á
pida
y
costo-efectiva
para
predecir
regiones
antig
é
nicas
evaluando
su
conservaci
ó
n
evolutiva
y
de
esta
manera
priorizar
candidatos
para
estudios
experimentales
futuros.
Este
estudio
tiene
como
objetivo
detectar
y
contrastar
ep
í
topos
conservados
y
variables
en
la
prote
í
na
HspX
(Rv2031c)
de
dos
cepas
de
Mycobacterium
tuberculosis
:
la
cepa
de
referencia
H37Rv
(ATCC
25618)
y
la
cepa
cl
í
nica
CDC
1551/Oshkosh,
combinando
herramientas
bioinform
á
ticas
y
t
é
cnicas
inmunol
ó
gicas,
con
el
fin
de
analizar
su
posible
utilidad
en
el
desarrollo
de
nuevas
t
é
cnicas
diagn
ó
sticas
y
vacunas
contra
Mycobacterium
tuberculosis
.
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MATERIALES
Y
M
É
TODOS
El
estudio
tiene
un
enfoque
descriptivo,
comparativo
e
in
silico
.
La
metodolog
í
a
emplea
un
enfoque
inductivo-deductivo,
analizando
secuencias
de
amino
á
cidos
de
prote
í
nas
espec
í
ficas
para
predecir
sus
propiedades
generales.
Estas
predicciones
se
validaron
con
herramientas
inmunobioinform
á
ticas.
Es
un
estudio
no
experimental
u
observacional,
ya
que
se
analizan
secuencias
existentes
en
bases
de
datos
p
ú
blicas,
sin
realizar
manipulaciones
experimentales
in
vitro
o
in
vivo
.
La
poblaci
ó
n
de
estudio
estuvo
constituida
por
la
secuencia
aminoac
í
dica
de
la
prote
í
na
de
choque
t
é
rmico
HspX
(Rv2031c)
de
Mycobacterium
tuberculosis
.
La
selecci
ó
n
de
la
muestra
se
realiz
ó
de
forma
intencional,
priorizando
dos
cepas
de
importancia
sanitaria:
la
cepa
H37Rv
(ATCC
25618)
y
la
cepa
cl
í
nica
CDC1551/Oshkosh.
Estas
cepas
fueron
seleccionadas
debido
a
su
relevancia
cl
í
nica
a
nivel
global
y
a
que
cuentan
con
secuencias
de
amino
á
cidos
completas
registradas
en
bases
de
datos
biol
ó
gicas.
Las
secuencias
de
amino
á
cidos
de
la
prote
í
na
HspX
para
ambas
cepas
(Identificadores
de
Uniprot:
P9WPD3
para
H37Rv
y
Q6MDR3
para
CDC
1551/Oshkosh)
fueron
obtenidas
de
la
base
de
datos
universal
de
prote
í
nas
UniProtKB
(https://www.uniprot.org/)
y
descargadas
en
formato
FASTA.
Luego,
ambas
cepas
se
alinearon
con
el
software
Jalview,
usando
su
versi
ó
n
del
algoritmo
Clustal
Omega
con
los
par
á
metros
est
á
ndar
(Tabla1)
(8)
.
Para
identificar
ep
í
topos
que
podr
í
an
activar
linfocitos
B,
se
utiliz
ó
el
software
BepiPred-3.0.
Esta
herramienta
bioinform
á
tica
emplea
un
modelo
de
inteligencia
artificial
basado
en
redes
neuronales
recurrentes,
que
analiza
cada
residuo
de
la
prote
í
na
y
calcula
la
probabilidad
de
que
forme
parte
de
un
ep
í
topo
B
considerando
como
posibles
ep
í
topos
aquellos
fragmentos
que
superaron
un
puntaje
de
0.5
(9)
.
La
predicci
ó
n
de
ep
í
topos
potencialmente
presentados
por
mol
é
culas
del
Complejo
Principal
de
Histocompatibilidad
(MHC)
se
realiz
ó
utilizando
la
suite
NetMHC
(versi
ó
n
4.0)
para
MHC
de
clase
I
y
NetMHCII
(versi
ó
n
2.4)
para
MHC
de
clase
II.
Para
NetMHCpan-4.0,
se
seleccionaron
alelos
HLA
de
clase
I
representativos
de
la
poblaci
ó
n
humana
(HLA-A*02:01,
HLA-B*07:02),
el
an
á
lisis
se
configur
ó
para
p
é
ptidos
de
9
amino
á
cidos
(10)
.
Para
NetMHCIIpan-4.0,
se
seleccionaron
alelos
HLA-DR
representativos
(HLA-DRB1*01:01,
HLA-
DRB1*15:01),
el
an
á
lisis
se
configur
ó
para
p
é
ptidos
de
15
amino
á
cidos.
En
ambos
casos,
los
p
é
ptidos
se
consideraron
fuertes
ligandos
(%
Rank
<
0.5)
o
d
é
biles
(%
Rank
<
2.0)
seg
ú
n
los
umbrales
recomendados
por
los
servidores
(11)
.
La
estructura
tridimensional
de
la
prote
í
na
HspX
de
las
cepas
en
estudio,
obtenida
del
Protein
Data
Bank,
ID:
1KSL,
se
utiliz
ó
como
modelo
de
referencia.
Los
ep
í
topos
B
y
T
predichos
fueron
mapeados
sobre
esta
estructura
utilizando
el
software
de
visualizaci
ó
n
molecular
PyMOL
(The
PyMOL
Molecular
Graphics
System,
Version
2.5.4
Schr
ö
dinger,
LLC).
Esta
visualizaci
ó
n
permiti
ó
la
representaci
ó
n
gr
á
fica
de
la
localizaci
ó
n
espacial
de
los
ep
í
topos
conservados
y
variables.
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58
Dado
que
esta
investigaci
ó
n
se
basa
exclusivamente
en
an
á
lisis
in
silico
y
utiliza
datos
de
acceso
p
ú
blico,
no
est
á
sujeta
a
evaluaci
ó
n
por
parte
de
un
comit
é
de
é
tica
institucional.
Tabla
1.
Herramientas
bioinform
á
ticas
y
par
á
metros
utilizados.
Herramienta/Software
Par
á
metros
Jalview
(con
Clustal
Omega)
Par
á
metros
est
á
ndar
:
Gap
open
penalty
=
11.0;
Gap
extend
penalty
=
0.2;
Alineamiento
m
ú
ltiple
global.
BepiPred
3.0
Umbral
de
probabilidad:
>0.5
para
ep
í
topos
positivos;
basado
en
redes
neuronales
recurrentes.
NetMHCpan
4.0
Alelos:
HLA-A02:01,
HLA-B07:02;
Longitud
de
p
é
ptidos
:
9
aa;
Umbrales:
SB
(%Rank
<0.5),
WB
(%Rank
<2.0)
NetMHCIIpan
4.0
Alelos:
HLA-DRB101:01,
HLA-DRB115:01;
Longitud
de
p
é
ptidos:
15
aa;
Umbrales:
SB
(%Rank
<0.5),
WB
(%Rank
<2.0)
PyMOL
2.5.4
Modelo
PDB:
1KSL
(tr
í
mero
de
HspX);
Visualizaci
ó
n:
Regiones
superficiales
en
colores
(azul
para
B,
rojo/verde
para
T);
Superposiciones
multi-ep
í
topo.
Fuente:
Elaboraci
ó
n
propia.
Nota:
SB
=
Strong
Binder
(alta
afinidad);
WB
=
Weak
Binder
(afinidad
d
é
bil).
RESULTADOS
La
comparaci
ó
n
de
las
secuencias
de
amino
á
cidos
de
la
prote
í
na
HspX
(Rv2031c)
obtenidas
de
diferentes
cepas
de
Mycobacterium
tuberculosis
:
H37Rv
(ATCC
25618)
y
CDC1551,
revel
ó
una
identidad
del
100
%
a
lo
largo
de
la
secuencia
de
144
amino
á
cidos.
El
an
á
lisis
de
la
barra
de
conservaci
ó
n
mostr
ó
un
valor
m
á
ximo
y
constante
en
todas
las
posiciones,
revelando
ausencia
de
sustituciones
de
residuos
entre
las
cepas
comparadas
(Figura
1)
.
Estos
resultados
sugieren
que
todos
los
posibles
ep
í
topos
lineales
y
conformacionales
derivados
de
HspX
en
estas
cepas
ser
í
an
clasificados
como
conservados.
Figura
1.
Alineamiento
de
secuencias
aa
de
las
dos
cepas
de
Mycobacterium
tuberculosis.
Fuente:
Elaboraci
ó
n
propia.
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La
predicci
ó
n
de
ep
í
topos
lineales
de
c
é
lulas
B
para
la
prote
í
na
HspX
de
Mycobacterium
tuberculosis
(cepas
H37Rv
y
CDC1551)
encontr
ó
varias
regiones
que
superan
el
umbral
de
predicci
ó
n
(0,1512)
(Figura
2)
.
Los
ep
í
topos
m
á
s
destacados
se
encuentran
en
las
posiciones
5-
15,
80-90
y
130-140
de
la
secuencia
de
amino
á
cidos,
con
puntuaciones
m
á
ximas
cercanas
a
0,23.
Estos
valores
indican
la
alta
probabilidad
de
que
estas
regiones
sean
reconocidas
por
anticuerpos
(Figura
2)
.
Figura
2.
Predicci
ó
n
de
ep
í
topos
lineales
de
c
é
lulas
B.
Fuente:
Elaboraci
ó
n
propia.
La
predicci
ó
n
de
ep
í
topos
de
uni
ó
n
a
mol
é
culas
de
MHC
clase
I
se
realiz
ó
utilizando
el
servidor
NetMHCpan
v4.1,
como
resultado
para
el
alelo
HLA-A*02:01,
se
evaluaron
136
p
é
ptidos
derivados
de
la
secuencia
de
HspX.
De
estos,
se
identific
ó
un
ep
í
topo
de
alta
afinidad
(Strong
Binder,
SB):
SLFPEFSEL,
con
un
valor
de
%Rank
de
0.019,
indicando
una
fuerte
capacidad
de
uni
ó
n.
Asimismo,
se
detectaron
dos
ep
í
topos
de
uni
ó
n
d
é
bil
(Weak
Binders,
WB):
RLMRLEDEM
(%Rank
1.468)
y
GILTVSVAV
(%Rank
0.513),
que
podr
í
an
tener
relevancia
en
la
presentaci
ó
n
antig
é
nica,
aunque
con
menor
estabilidad
de
uni
ó
n.
En
el
caso
del
alelo
HLA-B*07:02,
se
identificaron
igualmente
p
é
ptidos
con
afinidad
elevada.
Entre
los
que
destacan
dos
ep
í
topos
clasificados
como
Strong
Binders
(SB):
HPRSLFPEF
(%Rank
0.021)
y
RPTFDTRLM
(%Rank
0.156),
adem
á
s
de
cuatro
ep
í
topos
categorizados
como
Weak
Binders
(WB),
entre
ellos
VQRHPRSLF
y
AAFPSFAGL,
ambos
con
%Rank
menores
a
2.0.
Estos
resultados
sugieren
que
la
prote
í
na
HspX
presenta
regiones
con
potencial
inmunog
é
nico
capaces
de
interactuar
con
mol
é
culas
de
clase
I
en
diferentes
contextos
de
restricci
ó
n
HLA
(
Tabla
2
).
Tabla
2.
Ep
í
topos
predichos
de
uni
ó
n
a
MHC
I
en
la
prote
í
na
HspX
(Rv2031c).
Alelo
P
é
ptido
Posici
ó
n
Clasificaci
ó
n
%Rank
HLA-A*02:01
SLFPEFSEL
13
Strong
Binder
0.019
HLA-A*02:01
RLMRLEDEM
38
Weak
Binder
1.468
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HLA-A*02:01
GILTVSVAV
120
Weak
Binder
0.513
HLA-B*07:02
HPRSLFPEF
10
Strong
Binder
0.021
HLA-B*07:02
RPTFDTRLM
32
Strong
Binder
0.156
HLA-B*07:02
VQRHPRSLF
7
Weak
Binder
1.54
HLA-B*07:02
AAFPSFAGL
23
Weak
Binder
1.54
HLA-B*07:02
GSFVRTVSL
96
Weak
Binder
1.579
HLA-B*07:02
FVRTVSLPV
98
Weak
Binder
1.977
Fuente:
Elaboraci
ó
n
propia.
Nota:
SB
=
Strong
Binder
(alta
afinidad);
WB
=
Weak
Binder
(afinidad
d
é
bil).
El
an
á
lisis
inmunoinform
á
tico
de
la
prote
í
na
HspX
(Rv2031c)
permiti
ó
identificar
un
conjunto
de
p
é
ptidos
con
alta
probabilidad
de
uni
ó
n
a
dos
alelos
comunes
de
HLA-DR.
Los
p
é
ptidos
se
clasificaron
como
ligandos
de
uni
ó
n
fuerte
(Strong
Binder,
SB)
o
d
é
bil
(Weak
Binder,
WB)
seg
ú
n
su
%Rank
(<1%
y
<5%,
respectivamente).
Los
resultados
clave
para
cada
alelo
se
resumen
a
continuaci
ó
n.
Para
el
alelo
HLA-DRB1*01:01,
se
identificaron
7
p
é
ptidos
ligadores
(
Tabla
2
)
.
El
an
á
lisis
revel
ó
dos
clusters
epit
ó
picos
distintos:
Cluster
1
(Posiciones
18-20):
Tres
p
é
ptidos
consecutivos
(FSELFAAFPSFAGLR,
SELFAAFPSFAGLRP,
ELFAAFPSFAGLRPT)
fueron
identificados
como
ligandos
d
é
biles
(WB),
con
%Rank
entre
1.93
y
4.55.
Cluster
2
(Posiciones
93-95):
Un
p
é
ptido
d
é
bil
(FAYGSFVRTVSLPVG,
%Rank=1.92)
y
dos
p
é
ptidos
de
uni
ó
n
fuerte
(AYGSFVRTVSLPVGA,
%Rank=0.82;
YGSFVRTVSLPVGAD,
%Rank=0.40)
forman
un
hotspot
de
alta
afinidad
para
este
alelo.
Para
el
alelo
HLA-DRB1*15:01,
se
identific
ó
un
perfil
de
uni
ó
n
m
á
s
prominente,
con
11
p
é
ptidos
ligadores
(
Tabla
3
).
Destaca
un
cluster
dominante
de
alta
afinidad:
Cluster
Central
(Posiciones
16-21):
Seis
p
é
ptidos
consecutivos
mostraron
capacidad
de
uni
ó
n.
Este
grupo
contiene
un
ligando
de
baja
afinidad
(PEFSELFAAFPSFAG,
%Rank=3.20),
seguido
por
cuatro
ligandos
de
alta
afinidad
consecutivos
(EFSELFAAFPSFAGLR,
%Rank=0.92;
FSELFAAFPSFAGLR,
%Rank=0.46;
SELFAAFPSFAGLRP,
%Rank=0.32;
ELFAAFPSFAGLRPT,
%Rank=0.68)
y
concluye
con
otro
ligando
de
baja
afinidad
(LFAAFPSFAGLRPTF,
%Rank=3.93).
El
p
é
ptido
en
la
posici
ó
n
19
(SELFAAFPSFAGLRP)
se
destaca
como
el
ligando
con
la
mayor
afinidad
predicha
para
este
alelo.
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El
an
á
lisis
comparativo
revel
ó
que
varios
p
é
ptidos
son
reconocidos
por
ambos
alelos,
sin
embargo,
con
diferentes
niveles
de
afinidad.
Un
ejemplo
notorio
es
el
p
é
ptido
SELFAAFPSFAGLRP,
que
se
une
con
alta
afinidad
al
alelo
DRB115:01
(%Rank=0.32),
pero
con
menor
afinidad
al
alelo
DRB101:01
(%Rank=1.93).
No
obstante,
los
p
é
ptidos
del
grupo
94-96
(AYGSFVRTVSLPVGA,
YGSFVRTVSLPVGAD,
GSFVRTVSLPVGADE)
muestran
alta
afinidad
por
el
alelo
DRB101:01,
mientras
que
para
el
alelo
DRB115:01
se
consideran
ligandos
de
uni
ó
n
d
é
bil.
Tabla
3.
Ep
í
topos
predichos
de
uni
ó
n
a
MHC
II
en
la
prote
í
na
HspX
(Rv2031c).
Alelo
P
é
ptido
Posici
ó
n
Clasificaci
ó
n
%Rank
DRB1_0101
FSELFAAFPSFAGLR
18
Weak
Binder
2.93
DRB1_0101
SELFAAFPSFAGLRP
19
Weak
Binder
1.93
DRB1_0101
ELFAAFPSFAGLRPT
20
Weak
Binder
4.55
DRB1_0101
FAYGSFVRTVSLPVG
93
Weak
Binder
1.92
DRB1_0101
AYGSFVRTVSLPVGA
94
Strong
Binder
0.82
DRB1_0101
YGSFVRTVSLPVGAD
95
Strong
Binder
0.40
DRB1_1501
PEFSELFAAFPSFAG
16
Weak
Binder
3.20
DRB1_1501
EFSELFAAFPSFAGL
17
Strong
Binder
0.92
DRB1_1501
FSELFAAFPSFAGLR
18
Strong
Binder
0.46
DRB1_1501
SELFAAFPSFAGLRP
19
Strong
Binder
0.32
DRB1_1501
ELFAAFPSFAGLRPT
20
Strong
Binder
0.68
DRB1_1501
LFAAFPSFAGLRPTF
21
Weak
Binder
3.93
DRB1_1501
AYGSFVRTVSLPVGA
94
Weak
Binder
4.01
DRB1_1501
YGSFVRTVSLPVGAD
95
Weak
Binder
2.69
DRB1_1501
GSFVRTVSLPVGADE
96
Weak
Binder
4.52
Fuente:
Elaboraci
ó
n
propia.
Nota:
SB
=
Strong
Binder
(alta
afinidad);
WB
=
Weak
Binder
(afinidad
d
é
bil).
Para
resaltar
las
zonas
con
mayor
potencial
inmunog
é
nico,
se
elabor
ó
una
estructura
tridimensional,
dividida
en
tres
paneles
que
muestran
distintos
aspectos
de
los
ep
í
topos
(
Figura
3
).
En
el
panel
3A
se
destacan
las
regiones
con
alta
probabilidad
de
ser
ep
í
topos
para
c
é
lulas
B,
ubicadas
en
los
residuos
5-15,
80-90
y
130-140
(azul).
El
panel
3B
muestra
los
ep
í
topos
identificados
como
ligandos
fuertes
para
mol
é
culas
del
complejo
mayor
de
histocompatibilidad
I
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y
II
(rojo).
Por
ú
ltimo,
el
panel
3C
integra
todas
las
regiones
inmunog
é
nicas,
revelando
coincidencias
importantes,
como
en
los
residuos
10-21,
que
podr
í
an
ser
puntos
clave
capaces
de
desencadenar
respuestas
inmunes
fuertes
Figura
3.
Representaci
ó
n
estructural
de
ep
í
topos
inmunog
é
nicos
conservados
en
HspX.
Fuente:
Elaboraci
ó
n
propia.
Nota:
A)
Regiones
de
c
é
lulas
B
(azul,
pos.
5-15,
80-90,
130-140);
B)
Ligandos
fuertes
de
MHC
I
(rojo,
pos.
10-21,
32-
40)
y
MHC
II
(verde,
pos.
17-34,
94-109);
C)
Vista
combinada
con
superposiciones
indicando
puntos
calientes
multi-
ep
í
topo.
DISCUSI
Ó
N
El
alineamiento
de
las
secuencias
de
amino
á
cidos
de
la
prote
í
na
HspX
(Rv2031c)
de
las
cepas
H37Rv
y
CDC1551
de
Mycobacterium
tuberculosis
revel
ó
una
identidad
total,
lo
que
sugiere
una
conservaci
ó
n
absoluta.
Este
hallazgo
es
consistente
con
an
á
lisis
gen
ó
micos
previos
que
demuestran
que
HspX
es
altamente
conservada
entre
cepas
de
M.
tuberculosis
,
dado
que
las
prote
í
nas
asociadas
a
la
latencia
como
HspX,
presentan
m
í
nima
variaci
ó
n
para
mantener
su
funcionalidad
durante
fases
de
latencia
(12)
.
La
ausencia
de
sustituciones
sugiere
que
las
presiones
evolutivas
favorecen
la
estabilidad
de
esta
prote
í
na,
consistente
con
estudios
sobre
ep
í
topos
de
c
é
lulas
T
donde
se
observa
hiperconservaci
ó
n
en
ant
í
genos
cruciales
para
la
persistencia
(13)
.
Esta
conservaci
ó
n
de
ep
í
topos
de
la
prote
í
na
HspX
se
traduce
en
una
mejor
utilidad
para
su
aplicaci
ó
n
en
el
desarrollo
de
nuevas
t
é
cnicas
diagn
ó
sticas.
No
obstante,
esta
uniformidad
dificulta
entender
las
diferencias
en
la
virulencia
de
cada
cepa
(14)
.
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El
an
á
lisis
con
BepiPred-3.0
destac
ó
regiones
clave
en
las
posiciones
5-15,
80-90
y
130-140,
con
puntuaciones
mayores
a
0.1512,
lo
que
sugiere
una
gran
probabilidad
de
que
sean
reconocidas
por
anticuerpos.
Ep
í
topos
similares
han
sido
reportados
en
construcciones
de
fusi
ó
n
que
mejoran
la
sensibilidad
diagn
ó
stica,
donde
ep
í
topos
de
HspX
incrementan
la
especificidad
al
disminuir
la
reactividad
cruzada
con
micobacterias
no
tuberculosas
(15)
(16).
La
similitud
entre
ambas
cepas
destaca
su
car
á
cter
altamente
conservado,
en
contraste
con
los
ep
í
topos
variables
de
c
é
lulas
B
presentes
en
ant
í
genos
de
la
fase
replicativa,
lo
que
explica
las
diferencias
en
la
capacidad
de
evadir
la
respuesta
inmunitaria
(17).
Para
ep
í
topos
de
MHC
clase
I,
ligandos
fuertes
como
SLFPEFSEL
(HLA-A02:01)
y
HPRSLFPEF
(HLA-
B07:02)
se
ñ
alan
un
potencial
alto
para
activar
c
é
lulas
T
CD8+.
Estos
p
é
ptidos
corresponden
a
ep
í
topos
inmunodominantes
en
grupos
con
infecci
ó
n
latente,
donde
secuencias
de
HspX
inducen
respuestas
citot
ó
xicas
relacionadas
con
el
control
de
la
infecci
ó
n
(18)
.
Comparado
con
vacunas
multi
é
ptopo
que
incorporan
HspX,
este
an
á
lisis
confirma
una
alta
afinidad
de
uni
ó
n,
pero
el
n
ú
mero
limitado
de
ligandos
fuertes
por
alelo
sugiere
complementariedad
con
otros
ant
í
genos
para
una
mayor
cobertura
(19)
.
Ligandos
d
é
biles
como
RLMRLEDEM
podr
í
an
contribuir
a
respuestas
sub
ó
ptimas
en
algunas
poblaciones,
lo
que
coincide
con
hallazgos
donde
la
afinidad
de
ep
í
topos
influye
en
la
progresi
ó
n
a
enfermedad
activa
(20)
.
Las
predicciones
de
ep
í
topos
de
MHC
clase
II
muestran
agrupaciones
con
ligandos
fuertes,
como
SELFAAFPSFAGLRP
(HLA-DRB1*15:01)
y
YGSFVRTVSLPVGAD
(HLA-DRB1*01:01),
lo
cual
favorece
la
asistencia
de
c
é
lulas
T
CD4+.
Estos
se
combinan
con
ep
í
topos
en
prote
í
nas
de
fusi
ó
n
protectoras,
en
las
que
HspX
refuerza
las
respuestas
Th1
sesgadas
contra
formas
latentes
(21)
.
La
afinidad
diferencial
entre
alelos
es
el
resultado
de
investigaciones
sobre
poblaciones,
en
las
que
una
mayor
presencia
de
DRB1*15:01
se
relaciona
con
respuestas
m
á
s
intensas
en
á
reas
end
é
micas
(22)
.
El
cluster
central
de
alta
densidad
indica
la
presencia
de
m
ú
ltiples
ep
í
topos,
lo
que
mejora
las
estrategias
basadas
en
ant
í
genos
ú
nicos
al
promover
una
inmunidad
m
á
s
duradera.
La
inclusi
ó
n
de
estos
ep
í
topos
m
ú
ltiples
en
poliprote
í
nas
ha
aumentado
la
eficacia
sin
comprometer
la
especificidad.
Sin
embargo,
se
han
detectado
uniones
d
é
biles
poco
comunes
en
las
regiones
circundantes,
lo
que
podr
í
a
indicar
una
posible
regulaci
ó
n
supresora
(23)
.
El
an
á
lisis
de
la
estructura
del
tr
í
mero
de
HspX
(c
ó
digo
PDB:
1KSL)
mostr
ó
que
las
regiones
reconocidas
por
las
c
é
lulas
B
y
las
mol
é
culas
que
se
unen
al
MHC
se
encuentran
en
la
superficie
de
la
prote
í
na.
Esta
representaci
ó
n
visual
confirm
ó
que
estas
regiones
se
mantienen
conservadas
y
se
ajusta
a
modelos
tridimensionales
usados
en
el
dise
ñ
o
de
vacunas
basadas
en
ep
í
topos,
donde
los
residuos
expuestos
facilitan
el
reconocimiento
por
el
sistema
inmune
(24)
.
Las
superposiciones
revelan
un
potencial
para
una
elicitaci
ó
n
inmune
amplia,
consistente
con
estudios
sobre
el
rol
inmunomodulador
de
Acr1
en
la
maduraci
ó
n
de
c
é
lulas
dendr
í
ticas
(25)
.
La
utilidad
diagn
ó
stica
de
HspX
est
á
respaldada
por
su
estructura,
a
pesar
de
que
las
simulaciones
din
á
micas
podr
í
an
ser
la
raz
ó
n
por
la
cual
se
producen
cambios
conformacionales
debido
al
estr
é
s
que
altera
la
presentaci
ó
n
de
ep
í
topos.
La
integraci
ó
n
innovadora
de
visualizaci
ó
n
con
predicciones
pone
de
manifiesto
la
posibilidad
que
ofrece
HspX
para
las
inmunoterapias,
lo
que
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sugiere
el
desarrollo
futuro
de
formulaciones
de
nanopart
í
culas
para
reproducir
estructuras
nativas
y
optimizar
las
respuestas
a
las
vacunas.
CONCLUSIONES
El
an
á
lisis
de
las
secuencias
de
amino
á
cidos
de
la
prote
í
na
HspX
(Rv2031c)
de
las
cepas
de
Mycobacterium
tuberculosis
,
CDC1551
y
H37Rv,
demostr
ó
que
la
prote
í
na
es
completamente
id
é
ntica
en
ambas
cepas;
no
se
encontraron
deleciones,
inserciones
o
sustituciones.
En
este
contexto
se
determin
ó
que
la
secuencia
de
HspX
es
altamente
conservada
entre
la
cepa
de
referencia
y
la
cepa
cl
í
nica
e
hipervirulenta.
Mediante
la
utilizaci
ó
n
de
herramientas
inmunobioinform
á
ticas
se
identific
ó
ep
í
topos
inmunog
é
nicos
conservados
a
partir
de
la
prote
í
na
HspX,
entre
los
que
destacan
regiones
inmunodominantes
para
linfocitos
B
en
las
posiciones
5
–
15,
80
–
90
y
130
–
140,
ligandos
fuertes
para
MHC-I
como
SLFPEFSEL
(HLA-A*02:01)
y
HPRSLFPEF
(HLA-B*07:02),
y
para
MHC-II
como
YGSFVRTVSLPVGAD
(HLA-DRB1*01:01)
y
SELFAAFPSFAGLRP
(HLA-DRB1*15:01),
todos
estos
ep
í
topos
tienen
uso
potencial
en
el
desarrollo
de
vacunas
y
herramientas
de
diagn
ó
stico
inmunol
ó
gico.
El
an
á
lisis
estructural
de
HspX
(PDB:
1KSL)
revel
ó
que
las
regiones
inmunog
é
nicas
se
sit
ú
an
en
á
reas
superficiales
y
accesibles
de
la
prote
í
na,
facilitando
su
reconocimiento
por
el
sistema
inmune.
La
conservaci
ó
n
estructural
indica
que
la
interacci
ó
n
con
el
sistema
inmunol
ó
gico
ser
í
a
similar
en
ambas
cepas,
respaldando
el
uso
de
HspX
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